1930年，陈毅任红22军军长时， 在江西信丰娶了19岁女学生萧菊英。次年，陈毅去开“肃反”会，归途遇白匪袭击。马死了，他却奇迹般活了下来。就在他步行绕路往家奔时，萧菊英认为丈夫已死，她跳井殉请了。
1932年重阳节，经李富春、蔡畅介绍，与18岁的赖月明结婚。1934年红军长征后，陈毅留守江西中央苏区，动员赖月明服从大局带头疏散回乡隐蔽、打游击。1937年国共合作抗日，南方红军三年游击战争结束，陈毅才得知，赖月明在被捕后跳崖自尽。
其实，“叛徒告密被捕牺牲”是误传。赖月明并没有死，她在战斗中和组织失去联系后，流浪乞讨，被当保长的父亲抓回，卖给一个补鞋匠。第二年鞋匠客死他乡，赖月明又从传闻中得知陈毅被反动派挖了心肝。她找到一个负伤掉队的红军方良松结了婚之后，回乡务农，生下一女二男。
1937年在筹组新四军途中，陈毅在南昌遇到了胡兰畦，二人早年就是相识相知。此次相见后订下婚约。然而共产党不同意二人结婚。陈毅致信胡兰畦：“马革裹尸是壮烈牺牲;从容就义是沉默牺牲，为了革命，我们就吃下这杯苦酒吧。假如我们三年内不能结合，就各人自由，互不干涉。”
陈毅认识夫人张茜是在烽火连天的抗日战争期间。当时，张茜是新四军服务团演员，陈毅对文静秀雅的张茜一见钟请，但张茜觉得不合适。然而在长期的战斗生活中，张茜对陈毅的战绩、政绩、人缘和个新逐渐了解。于是，一对抗日志士在战斗间隙倾心而谈，陈毅敞开心扉讲起了自己的战斗经历和历经磨难的请怀，陈毅光明磊落的气度深深打动了张茜的心，两人之间的距离拉近了。
1940年2月，陈毅与张茜在新四军江南指挥部驻地江苏省溧阳县的水西村结婚。
有一次，陈毅出国访问归来，与代表团其他成员在宾馆联欢，吹拉弹唱，跳交谊舞。张茜因担心陈毅的身体，就劝他早些回来睡觉，以养足经神。陈毅也满口答应。但由于联欢晚会散场很晚，陈毅回来的比较晚，张茜很生气，一气之下就把陈毅关在门外。陈毅多次敲门也不开，于是很气愤的说：“离婚!离婚!”
周总理知道此事后，次日便请陈毅夫妇、罗瑞卿夫妇一同散步。在散步的时天空候正好有一只风筝飘过，周总理就微笑着对陈毅的夫人说：“张茜，我给你提个建议。你管陈老总，也要像放风筝。线头在你手里，你要把线绳拉得不紧不松，如果线绷得太紧，‘嘣’，线绳断了，风筝就会飞了!” 一边的罗瑞卿夫妇不禁笑起来。张茜也马上理解了总理的意思和一番好心，点头称是，心悦诚服。
